LES e SAAF

LES 

O caso clínico consiste numa mulher, jovem (32 anos), que apresenta um conjunto variado de queixas:

1) Dor torácica, de caraterísticas pleuríticas (“exacerba com a tosse e com a inspiração profunda”);

2) Sintomas constitucionais - fadiga;

3) Artralgias nos punhos e dedos das mãos;

4) Aftose oral.

Segundo os critérios de classificação de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) propostos pela American College of Rheumatology (ACR) e pela European League Against Rheumatism (EULAR) de 2019, a doente do caso clínico cumpre critérios para diagnóstico formal de LES, uma vez que apresenta:

1) Anticorpos antinucleares (ANA) positivos numa diluição superior a 1:80 (que corresponde a um critério obrigatório para aplicar os restantes critérios - condição sine qua non);

2) Alterações hematológicas: leucopenia e trombocitopenia;

3) Alterações mucocutâneas: aftose oral ao exame objetivo;

4) Alterações das serosas: pericardite aguda;

5) Alterações musculoesqueléticas: artralgias (punho e dedos);

6) Anticoagulante lúpico positivo - de destacar que a Sìndrome de Anticorpos Antifosfolipídicos implica a presença de critérios clínicos (antecedente pessoal de trombose (arterial e/ou venosa) ou 3 ou mais abortos nas primeiras 10 semanas de gestação ou 1 ou mais mortes fetais depois das 10 semanas de gestação ou 1 ou mais nascimentos prematuros (<37 semanas) por insuficiência placentária ou pré-eclâmpsia) associados a critérios laboratoriais (anticorpos antifosfolipídicos positivos em 2 medições intervaladas de 12 semanas).

Desta forma, conclui-se que a doente apresenta o diagnóstico de LES, uma patologia sistémica autoimune, mais prevalente em mulheres em idade fértil e de raça negra. A doença evolui num padrão de remissão-exacerbação frequentes e acarreta morbimortalidade significativa. As complicações cardiovasculares são a principal causa de morte.

Em termos de imunologia, sabe-se que os anticorpos antinucleares (ANA) são os anticorpos mais sensíveis, tendo elevado valor preditivo negativo, pelo que deverão ser os primeiros anticorpos a ser pedidos perante uma suspeita clínica de LES. Segundo os critérios de classificação da ACR/EULAR 2019, ANA negativos excluem o diagnóstico.

Existem outros anticorpos relevantes, nomeadamente:

1) Anticorpos anti-dsDNA: são anticorpos específicos da patologia e apresentam correlação com a atividade da doença, o que significa que a sua elevação sugere uma exacerbação da doença;

2) Anticorpos anti-Sm: são anticorpos específicos da patologia e não apresentam correlação com a atividade da doença;

3) Anticorpos anti-histonas: estão presentes em cerca de 95% dos casos de LES induzido por fármacos (como Hidralazina, Isoniazida, Propiltiouracil, Procainamida, Quinidina, entre outros);

4) Anticorpos anti-SS-A/Anti-Ro: estão presentes na Síndrome de Sjogren e na maioria dos doentes com Lúpus Cutâneo Subagudo. A sua presença constitui um fator de risco para o desenvolvimento de Lúpus Neonatal;

5) Anticorpos anti-fosfolipídicos: incluem os anticoagulante lúpico, anti-cardiolipina e anti-beta2-glicoproteína1 e estão associados à Síndrome dos Anticorpos Antifosfolipídicos.

A elevação dos anticorpos anti-dsDNA ou a diminuição (por consumo) das frações C3/C4 do complemento podem sugerir uma exacerbação da doença (Opção A).

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O caso clínico apresenta uma mulher jovem com uma clínica de seis semanas de evolução compatível com o diagnóstico de lúpus eritematoso sistémico (LES), com fadiga, poliartrite com afeção das pequenas articulações, envolvimento renal denunciado pela noção de diminuição da diurese, alteração da cor da urina e edemas periféricos. Para além disso, existiu um agravamento recente da sintomatologia, com surgimento de novo de equimoses dispersas pelo corpo e anúria nas últimas 12 horas. Encontra-se febril, taquicárdica e as análises sanguíneas efetuadas revelam pancitopenia, tendo características de anemia hemolítica (hemoglobina baixa e aumento dos reticulócitos, da bilirrubina e LDH) de etiologia microangiopática (dada a presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico). Apresenta ainda lesão renal e anticorpos antinucleares francamente positivos. Assim, estamos provavelmente perante um quadro de flare lúpico associado a microangiopatia trombótica (Opção B), em que ocorre deposição de plaquetas e lesão endotelial com trombose das arteríolas e capilares glomerulares, levando, por um lado, a pancitopenia pela destruição periférica dos elementos figurados do sangue, e por outro, a lesão glomerular grave pela isquemia profunda e necrose causada pela obstrução dos capilares. Este quadro é potencialmente fatal, pelo que obriga a uma intervenção emergente sendo que, para além do controlo da microangiopatia com plasmaferese, é necessário instituir terapêutica imunossupressora à base de corticóides associados ou não a outros imunomoduladores para um rápido controlo do LES de base.

A anemia hemolítica autoimune a anticorpos quentes surge muitas vezes associada ao LES e é causa de anemia com redução da hemoglobina e aumento dos reticulócitos, bilirrubina e LDH e, por isso, hemolítica. No entanto, no esfregaço de sangue periférico, manifestar-se-ia com esferócitos em vez de esquizócitos. Este diagnóstico isolado não seria ainda capaz de justificar as restantes citopenias, bem como o envolvimento renal.

A nefrite lúpica surge em muitos doentes com o diagnóstico de LES e é uma importante causa de morbimortalidade. É capaz de justificar o envolvimento renal, mas não as alterações hematológicas apresentadas. De notar que a distinção entre glomerulonefrite no contexto de nefrite lúpica ou lesão glomerular por microangiopatia trombótica como causa da lesão renal presente só seria possível mediante a realização de uma biópsia renal.

A púrpura trombocitopénica imune surge em muitos doentes com LES pela presença de autoanticorpos dirigidos contra as plaquetas. No entanto, justifica apenas a trombocitopenia e não as restantes alterações hematológicas ou o envolvimento renal.

A síndrome de Evans diz respeito à associação no mesmo doente de anemia hemolítica autoimune e púrpura trombocitopénica imune. Pelo explicado anteriormente, este diagnóstico explicaria somente a anemia e a trombocitopenia apresentadas pela doente e não as restantes alterações.

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O lúpus induzido por fármacos (LID) é um fenómeno autoimune em que a exposição a certos fármacos leva ao desenvolvimento de caraterísticas clínicas semelhantes ao lúpus eritematoso sistémico (LES), geralmente mais de 1 mês após a exposição. Existem inúmeros fármacos responsáveis por poder causar LID.

Não é possível diferenciar LID do LES com base apenas em caraterísticas clínicas. Clinicamente, o LID manifesta-se sobretudo por alterações cutâneas como o rash malar, artralgias e sintomas constitucionais como mialgias, febre ou perda de peso. As suas manifestações são tendencialmente mais ligeiras quando comparadas com as do LES, sendo o envolvimento renal ou do sistema nervoso central, vasculite, leucopenia e serosite apresentações mais raras. Não há critérios diagnósticos padrão para o LID. Contudo, existem critérios propostos como o aparecimento de sintomas “LES-like” que surgem pelo menos após 1 mês da introdução de um fármaco e cessam algumas semanas após este ser retirado. A avaliação de autoanticorpos é também fundamental para suportar o diagnóstico, e permitir fazer o diagnóstico diferencial com outras doenças. No LID os autoanticorpos ANA são positivos na grande maioria das situações, bem como os anticorpos anti-histonas. Contudo, são ambos pouco específicos para LID, uma vez que estão presentes frequentemente no LES. Relativamente ao anti-dsDNA, contrariamente ao LES em que na maioria das situações este é positivo, no LID são raros os casos em que este é detetado (Opção D).

O tratamento passa pelo reconhecimento e a descontinuação do medicamento que possa estar na causa do LID. Geralmente, poucas semanas após ser retirado o fármaco existe resolução completa dos sintomas. Nas situações em que isso não sucede podem ser administrados AINEs e/ou corticoides em baixa dose. Relativamente aos autoanticorpos é possível que se mantenham positivos durante meses ou até mesmo anos após a descontinuação do fármaco.

(Opções A e B) Apesar de ser possível encontrar situações de LID com autoanticorpos ANA negativos no estudo analítico, estes são positivos na maioria destes doentes.

(Opção C) Os níveis de complemento poderão estar baixos em alguns casos de LID, contudo não é o achado mais frequente.

(Opção E) Contrariamente ao LES em que cerca de 75 % dos doentes apresenta anti-dsDNA positivo, no LID menos de 5% dos casos irá ter positividade para estes autoanticorpos.

Se hipertensão arterial, hematúria e proteinúria --> suspeita de compromisso renal pelo LES (nefrite lúpica), está indicada a realização de uma biópsia renal

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Caso

Agravamento de cansaço+Observam-se pequenas hemorragias em feixe sob os leitos ungueais e escassas máculas purpúricas digitais que não desaparecessem à digito-pressão.

O quadro clínico descrito é sugestivo de endocardite trombótica não bacteriana, neste caso associada ao lúpus eritematoso sistémico (LES), sendo denominada de endocardite de Libman-Sacks. Estes doentes são tipicamente assintomáticos até ocorrerem fenómenos de embolização. É importante salientar que as vegetações da endocardite de Libman-Sacks, quando comparadas com as infeciosas, têm maior tendência para embolizar.

Frequentemente, afeta a válvula mitral e/ou aórtica, traduzindo-se em embolia sistémica - unhas, extremidades, retina, rim, baço e sistema nervoso central. Nestes casos, é menos frequente haver sinais sistémicos exuberantes, tais como febre ou insuficiência valvular.

Clinicamente, a afeção da válvula mitral (insuficiência mitral) dá origem a um sopro holossistólico, mais audível anível do ápex, que irradia para a axila. A afeção da válvula aórtica (insuficiência aórtica) dá origem a um sopro diastólico precoce, mais audível no bordo esquerdo esternal.

A abordagem diagnóstica passa pela avaliação laboratorial, colheita de hemoculturas e ecocardiograma transtorácico/transesofágico. Tipicamente, as hemoculturas são negativas (Opção C) e o ecocardiograma pode mostrar a presença de vegetações, semelhantes às da endocardite infeciosa.

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SAAF

O rash cutâneo fotossensível e a oligoartrite simétrica desta doente são altamente sugestivos de lúpus eritematoso sistémico (LES). Além disso, a história de 2 abortos espontâneos e de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda (TVP) da perna e tromboembolismo pulmonar (TEP), numa doente com LES devem levantar a suspeita de síndrome de anticorpo antifosfolipídico (SAF). A SAF ocorre mais frequentemente em doentes com uma doença subjacente, como o LES, mas também pode ocorrer de forma primária.

A SAF é caracterizada por:

• Tromboembolismo venoso ou abortos espontâneos precoces recorrentes

• Presença de um anticorpo antifosfolipídico, tais como o anticoagulante lúpico, o anticorpo anticardiolipina e o anticorpo beta-2 glicoproteína-1.

O anticoagulante lúpico ocorre em 10%-30% dos doentes com LES. O mecanismo exato pelo qual este anticorpo promove a coagulação in vivo não é claro. Por outro lado, in vitro, prolonga o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tal como o nome indica. É importante salientar que este fenómeno consiste num artefacto laboratorial que não se correlaciona com hemorragia in vivo, antes pelo contrário. O tempo de protrombina também pode estar prolongado.

A presença do anticoagulante lúpico leva a que o prolongamento do aPTT não seja corrigido pela mistura com plasma normal, o que é um indicador indireto da presença do anticorpo.

(Opções A, C e E) Cerca de 20%-40% dos doentes com SAF podem ter trombocitopenia. No entanto, geralmente é ligeira, não cursa com prolongamento do tempo de hemorragia e não requer tratamento. O nível e a atividade do fator de von Willebrand são normais.

(Opção B) Os D-dímeros são um produto da degradação da fibrina. Em fenómenos trombóticos os D-dímeros encontram-se elevados em 95% dos doentes, e não diminuídos.

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É apresentado um doente com 62 anos com clínica compatível com pneumonia. No entanto, trata-se de um doente com antecedentes relevantes de lúpus eritematoso sistémico (LES) com um anticorpo antifosfolipídio positivo (anti-cardiolipina). Uma vez que não teve episódios de trombose (arterial ou venosa), não se pode fazer o diagnóstico de síndrome do anticorpo antifosfolipídio (SAAF), uma vez que este diagnóstico implica a conjugação dos anticorpos positivos com a documentação de eventos trombóticos.

Ainda assim, existem algumas indicações para iniciar profilaxia de eventos trombóticos, mesmo na ausência de SAAF, nomeadamente:

• doentes com LES e pelo menos um anticorpo antifosfolipídio positivo - devem fazer aspirina profilática (Opção A);

• grávidas com pelo menos um anticorpo antifosfolipídio positivo - devem fazer aspirina profilática;

• todos os indivíduos com três anticorpos antifosfolipídios positivos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico e anti-beta2-glicoproteína 1) - devem fazer aspirina profilática;

Nestas três situações, considera-se que o risco trombótico é particularmente elevado, motivo pelo qual se justifica a profilaxia com ácido acetilsalicílico, mesmo na ausência de eventos trombóticos prévios.

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